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杜克大学的研究利用基因编辑以提高抗癌药物的

达勒姆 - 杜克大学的生物医学工程师们已经开发,以解决一个有前途的抗癌药物失效的方法,从基因工程,蛋白质工程和生物材料科学把工具整合在一起,以改善某些癌症疗法的有效性,准确性和长寿。

使用基于CRISPR靶向的组合,蛋白质“油库”,允许药物和高度有效的约束制度的持续释放,该研究小组发现,他们的新战略可以克服限制的三个关键问题许多癌症的功效drugs-自己有限的效力,其从体内消除快,而癌细胞的发展resistanc的能力e将药物。

研究发表在科学杂志上在线进展9月4日。

超过20年前,研究人员发现,蛋白质药物TRAIL,简称TNF相关凋亡-inducing配体,能有效地杀死癌细胞而不伤害健康细胞 - 至少,在实验室中。 TRAIL的工作原理是结合于癌细胞,不祥称为死亡受体特异性蛋白受体,发送引起细胞自我毁灭的信号。尽管最初的实验表明在各种癌症细胞系,包括黑色素瘤,淋巴瘤,胰腺癌,前列腺癌,肺癌,结肠癌和乳腺癌,TRAIL和通过显示在临床试验中取得有限的成功类似药物惊讶研究者工作的药物。

[123 ]更多的研究后,科学家画中画ointed三个原因,有前途的药物失败:TRAIL还不够有力,该药物从主体太快清除和一些癌症细胞对治疗耐药

使用三种工具的组合 - 一个。高度有效的蛋白药物,“油库”,允许对药物的缓释,并CRISPR / Cas9基于基因编辑阻力的原因查明的药物 - 杜克大学研究小组,其中包括Mandana Manzari,最近的博士研究生毕业,Ashutosh说Chilkoti,杜克大学生物医药工程学的椅子上,克里斯伍德,药理学和癌症生物学助理教授,证明了他们的新战略可以提供一个解决这些问题,并提供基于蛋白质的抗癌“生物制剂”像TRAIL失败的诊所的第二次机会。

“这项研究对我的真正意义在于它的真正的跨学科性质,” Manzari,在论文的第一作者,现在是博士后研究员在纪念Sloan Kettering癌症中心在纽约说。 “这的确是我见过的,我们正准备将在药理学,药物输送和基因组查明造成生物失败,然后制定解决方案的确切情况的第一个例子。”

第一步该过程涉及解决TRAIL有限的效力。典型地,细胞具有多种死亡受体,但称为死亡受体5的特异性受体(DR5)是在某些癌细胞更普遍。 TRAIL,由三部分组成的蛋白质,结合DR5和三个死亡受体连接在一起,使细胞自毁发送信号。 TRAIL也可以绑定到其他死亡受体和对正常细胞“诱饵”受体。一种更有效的药物将是特定针对给定的死亡受体,如DR5上存在癌细胞,并链接上的细胞表面受体的共同较大编号,以更强的死亡信号发送到癌细胞。

[123 ] Manzari产生了高度有效的,六部分的死亡受体激动剂(DRA),其能结合6个死亡受体在一起并可以列举出强得多的自毁信号。

接下来,研究小组研究了如何防止超从强大的死亡受体激动剂从机身过快清除。它们遗传融合的DRA到称为弹性蛋白样多肽(ELP)的温度响应性蛋白,其形成凝胶状“贮库”的室温溶液中。后该解决方案是注入皮肤下,它溶解,在一个较长的时间段释放的DRA。

最后,Chilkoti和Manzari与克里斯伍德合作,以更好地了解是什么原因导致某些细胞TRAIL或死亡抗拒死亡受体激动剂(DRA)。该小组系统地禁用各种基因在癌细胞中使用CRISPR / Cas9,直到他们可能推断出该负责TRAIL或DRA阻力。然后,他们选择的药物靶由这些基因产生的蛋白质,并与DRA缓释库配对他们。

“这项工作将打开另一个令人兴奋的途径在癌症靶向关键的细胞死亡途径,增加的面积在平移癌症治疗界的兴趣,”伍德说。

“当我们想出的基因该驱动器性能,我们可以将它们映射到,可以明确定位到来自这些基因蛋白质市售的药物,” Manzari说。 “它基本上给了我们一个平台,以弄清楚什么药,我们可以在案件的DRA,其中该药物或其他蛋白质药物不起作用很好地扼杀在萌芽状态的阻力结合起来。”

在他们的三倍-whammy工具,该小组能够有效地克服内在阻力,抑制肿瘤生长,并在植入与人类患者是与TRAIL治疗高抗结肠癌小鼠的生存期延长。

现在,研究人员正在考虑他们如何运用这种方法面临限制其effectivene类似的障碍等蛋白和小分子药物SS。

“我认为,真正使这种方法分开的事情是设计每一块平台的合理解决一个具体的问题,并把它们放在一起整体上解决,限制不仅仅是TRAIL三个关键问题,但许多新的癌症疗法,” Chilkoti说。

‘通常情况下,蛋白质工程是一个平台,ELP战略是一个平台和基因组屏幕的策略是自己的平台,’Manzari说。 “这是工程,药理学,基因组学和材料的真正协同作用的一个很好的例子。人们总是在谈论把这些在一起,这就是一个明显的例子。”

(C),杜克大学

这项研究是由美国国立卫生研究院(5R01EB007025-08资助, 5R01EB000188-12,5R01GM061232-16,R01CA207083和5T32GM007105)和杜克大学BME / DCI协作格兰特

引文:“基因组知情小分子药物克服在患者来源的肿瘤模型抗性的工程死亡受体激动剂的缓释制剂” Mandana T. Manzari,雍容R.安德森,凯文H.林,瑞安S.索德奎斯,梅尔韦Cakir的,米切尔张,钱德勒E.摩尔,瑞秋N.斯凯尔顿,马瑞瓦热夜,星海李,约瑟夫J.贝鲁奇,苏珊E.沃德尔,西蒙娜A.科斯塔,克里斯C.木,Ashutosh说Chilkoti。科学进展,2019 DOI 10.1126 / sciadv.aaw9162

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