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新的时差药? UNC科学家的补救工作,使用分子“

来源:Pixabay

编者按:马克Derewicz是UNC保健通信管理器

教堂山 - 当昼夜节律异常,其结果可能是严重的时差,甚至慢性疾病,例如失眠,糖尿病,抑郁症,双相情感障碍,肥胖等。如果我们能解决或微调这些节奏,以帮助人们找回同步?

研究人员已经采取了达成目标的一步。

这是第一次,科学合作者在UNC医药,UC-旧金山和水牛城大学学院创建分子选择性地结合MT1褪黑激素受体的细胞的表面上和时差反应的动物模型中调节昼夜节律。他们的工作发表在“自然”。

如果翻译成人来说,这research后大大方便了有针对性的治疗,可以模仿或抵消褪黑激素,它在许多生理疾病牵连的行动与上夜班相关的问题,尤其是在时差的发展。这项研究还原则具有不同专长的各种实验室如何能快速有效地合作,以创造新的分子,在人类条件的主牵连选择性靶细胞受体的一个证明。

时差的影响

当我们跳过时间区,失去的睡眠,它可能需要数天重回正轨,并感觉良好。这是与在细胞水平调节24小时昼夜循环微小的相互作用,因为时差interfers。其中一个主要的相互作用涉及褪黑激素,天然存在的CHEMICA升,其锁存到MT1和MT2受体在整个身体的许多细胞。

褪黑素更大量时,通常是在太阳下山后,并帮助我们入睡。时差混淆这自然发生的过程,这就是为什么有些人需要补充褪黑激素打击时差和更普遍的过度失眠。

布赖恩·L.·罗斯博士

一个更精确的方法是创建一个分子选择性靶向只是MT1受体。但是,定位到该受体,你需要知道它是什么样子,你需要以揭示其药理秘密 - 当结合的配体,或化合物,包括但不限于褪黑激素是如何起作用

去年,一组科学家领导的瓦迪姆Cherezov,博士,南Ca的大学能源社团共同发起迈克尔逊中心收敛Bioscience公司,用于自由电子晶体学来解决褪黑激素受体的结构。然后布赖恩L.罗斯博士,迈克尔·胡克杰出药理学教授在医学UNC学校,导致大量的分析生成的全面的地图褪黑激素等药物与MT1和MT2受体相互作用如何。

[123 ]罗斯说,“然后我提到的布莱恩Shoichet加州大学旧金山分校,既然我们有这些美丽的,高分辨率的结构,我们可以用它们来结构为导向的发现。” Schoichet的实验室已经掌握计算对接 - 模拟三维结合 - 超过1.5亿多元,“化妆点播”分子。 “我们很高兴看到瓦迪姆同意让我们使用前受体的结构,我们的作品甚至被发表在Nature去年,”罗斯补充道。

MT1受体,到褪黑激素结合到调节睡眠。

Shoichet实验室确定了根本不存在的38个潜在的分子结构之前;他们似乎具有高强度和选择性的人或小鼠MT1褪黑激素受体连接。进行的实验罗斯实验室表明两个分子可以被优化,并且在动物中测试。罗斯说,“惠锦康和约翰McCorvy在我的UNC实验室花了一年多的表征药理学和药物类分子的性质之前,我们可以把他们关进行动物试验。”

玛格丽塔L. Dubocovich,博士,美国纽约州立大学特聘教授药理学和毒理学的Medicin的雅各布学校部e和生物医学科学布法罗大学为首的实验小鼠中,示出了新的分子可以如何调节MT1受体。

Dubocovich的实验室观察到,产生的是两个不同的且相反的小鼠昼夜响应的两个分子依赖于时钟时间和环境光条件下的动物体验。在实验中,其中暗的开始前进(称为再夹带或时差模型)分子减缓这种再夹带或调整,效果相反的褪黑激素。然而,当小鼠暴露于恒定暗,这两个分子展示相同,褪黑激素的作用。

“这一发现使我们能够现在着眼于独特的新分子的发展,以产生响应吨帽子将有助于使睡眠模式和其他生物节律与环境的明暗周期线,提供福利的是,只有当这种节奏是同步的经历的感觉,” Dubocovich,2020年自然论文的共同资深作者随着罗斯和Shoichet,博士,教授,药物化学在UCSF部门。

的合作者说,新研究是主要的,互补的成绩在三所院校显着融合和专业知识。他们是国家中心的临床和转化科学奖计划的推进美国国立卫生研究院的转化科学的所有三个成员。

“对于我们来说,这是在第一次高兴地看到,新的新颖性配体EMERG从配合的超大规模的化学文库的成员到所述接收器结构编,” Shoichet说。 “这是一个总在基于结构的计划希望为 - 寻找新的化学品从知道内源性配体(在这里,褪黑激素)不可想像。是什么让这双令人兴奋的是看到了新的化学品会导致新的信号,在罗斯的实验室实验,并在Dubocovich实验室意外动物药理学。”

十五年的搜索

新的研究帽什么Dubocovich说一直是她15年的搜索来发现MT1配体。

“自从我们展示了通过在MT1受体行动在体内生物钟模型重置生物钟,褪黑激素的作用时,我们通过对搜索各种合作重点对于配体会更适合人体褪黑素受体,”她说。 “我们希望一直是寻找选择性MT1型分子,无论是一个工程来调节昼夜节律的反应与褪黑激素或其与本研究中发现的分子相反。”

的最终目标,她说,一直开发药物可以解决一切扰乱昼夜节律会导致疾病。 “所以,”她说,“当布赖恩Schoichet打电话来询问我们在测试中,他们已经从他的超大型图书馆150多万元化合物的鉴定的新型分子,我们都渴望合作的兴趣!”

当身体暴露在光/暗周期的急剧变化,像我们,当我们跨洲旅行体验,没有足够的时间在t他的生物钟在到达目的地调整,Dubocovich解释。

“给在光/暗周期下的相应的时钟时间,这些新的分子将使我们能够减速我们适应新环境的能力,有可能提供用于某些类型的时差的,更重要的处理,处理受昼夜节律的破坏,如倒班工作,睡眠障碍,和抑郁等条件,”她说。

这些科学发现强化增加在chronopharmacology兴趣 - 取决于当患者的生物时钟已准备好接收一个治疗上产生一个有效的药理学结果

Dubocovich表示,下一步将是确定的分子和信号转导途径的是翻译从时刻它们与生物钟以小鼠或人表达的最终昼夜行为受体相互作用通过这些分子施加的响应

除了Dubocovich,Schoichet和Roth,合着者是:里德M.斯坦和John J.欧文从加州大学旧金山分校;惠锦康,约翰D. McCorvy(现在是威斯康星医学院),陶澈,塞缪尔·斯洛克姆,西平黄和UNC的特里Kenakin;安东尼·琼斯和UB(现与国家药物滥用研究所)的资助下GLATFELTER;烯胺有限公司奥莱娜Savych;基辅和苏化国立塔拉斯舍甫琴科大学S.尤里和莫罗兹本杰明Stauch和美国南加州大学的琳达·约翰逊。罗斯是UNC莱恩伯格综合癌症中心的成员。

该研究由NIH奖项U24DK1169195(以BLR&BKS),R35GM122481(以BKS)的支持下,NIMH精神药物筛选合同(到BLR),GM133836(以JJI),ES023684(到MLD),UL1TR001412和KL2TR001413(到大学布法罗),PhRMA的基金会奖学金(73309至AJJ),医学和生物医学科学学院雅各布不受限制的资金(以MLD),R35GM127086(到VC),EMBO ALTF 677-2014(以BS),HFSP长期奖学金LT000046 / 2014 -L(以LCJ),来自瑞典研究理事会(至LCJ)和美国国家科学基金会(NSF)BioXFEL科学与技术中心1231306(以BS&VC)博士后。

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